Samband mellan CYP2D6 genotyp, ultrasnabb eller långsam läkemedelsmetabolism och farmakoterapeutiska problem inom psykiatrin

Erik Eliasson Läkare Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, 141 86 Stockholm

Folke Sjöqvist Läkare Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, 141 86 Stockholm

Bakgrund

Flertalet antidepressiva och antipsykotiska läkemedel metaboliseras av enzymet cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). I den svenska befolkningen förekommer ca 7 % långsamma metabolisatörer (PM) pga av olika mutationer i CYP2D6 genen som omöjliggör uttryck av funktionellt enzym, medan cirka 1-2 % klassificeras som ultrasnabba (UM) pga av extra genkopior av CYP2D6. Vid normal dosering får de förra mycket höga plasmakoncentrationer av t.ex. tricykliska antidepressiva och en rad neuroleptika.

Metod

Vi har nu undersökt sambandet mellan CYP2D6 genotyp och den kliniska effekten av antidepressiva/neuroleptika värderad utifrån anledningen till att respektive psykiater beställt genotypbestämning. En retrospektiv analys av 10 års (1997-2006) genotypbestämningar på cirka 1000 patienter har genomförts (1). Arbetet utgör en kvalitetsutvärdering av genotypanalysernas kliniska betydelse.

Resultat

I materialet identifierades 66 långsamma metabolisatörer och 34 UM (endast drygt 500 var testade för genkopior). För majoriteten PM (55 %) var indikationen för genotypbestämning biverkningar och i 10 % bristande effekt. För den överväldigande majoriteten UM (85 %) var provtagningen motiverad av att klinikern hade konstaterat bristande effekt av insatt läkemedelsbehandling. I förekommade fall (20% av PM, respektive 40% av UM) visade plasmakoncentrationsbestämningar genomgående data som var förenliga med PM genotyp (höga plasmahalter, låga metabolitnivåer) respektive UM genotyp (låga plasmahalter, höga metabolitnivåer).

Sammanfattning

Materialet visat god överensstämmelse mellan plasmakoncentration, CYP2D6 genotyp och klinisk effekt för de två extremgruppernas PM och UM. För dessa patienter är genotypbaserad dosering sannolikt ett möjligt sätt att reducera förekomsten av biverkningar respektive terapisvikt. Av intresse är att Leif Bertilsson och andra medarbetare på vår avdelning tidigare funnit en överrepresentation av UM bland patienter med depression som är refraktär mot antidepressiva (2). Referenser 1. Sjoqvist F, Eliasson E. The convergence of conventional therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing in personalized medicine: focus on antidepressants. Clin Pharmacol Ther 2007;81(6):899-902. 2. Kawanishi C, Lundgren S, Agren H, Bertilsson L. Increased incidence of CYP2D6 gene duplication in patients with persistent mood disorders: ultrarapid metabolism of antidepressants as a cause of nonresponse. A pilot study. Eur J Clin Pharmacol 2004;59(11):803-7.